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到了建武八年（公元32年），刘秀开始大举进攻陇右，隗嚣向公孙述求援，公孙述便遣将援助，并连同隗嚣在西城击败了来犯的汉军，迫其退回了长安一线。可惜不久，窦融率领河西五郡人马，悉数投效刘秀，使得陇右的形势愈加危机，加上隗嚣不久病死，其子无能，使得陇右更加雪上加霜。刘秀借机再次对陇右用兵，陇右之军自然全线崩溃，公孙述的援军也损失甚重，蜀中震动。陇右的覆灭，顿使益州失去了北部屏障，刘秀得以从陇右地区虎视蜀中，迫使蜀中调整战略部署，与刘秀交兵。

建武九年（公元33年），公孙述为了夺取出入蜀中的通道，开始从南北两路，向刘秀进军，多年战争，使得刘秀虽然实力大增，却随着战线的拉长、国土面积的扩大，力量来不及整合并比较分散，此消彼长之下，公孙述所在的蜀中极为稳固，南边蛮夷和西边羌族都比较拥护公孙述，更加上天府之国的益州自古就十分富庶，此消彼长之下，刘秀能否抵挡公孙述的进攻，还未可知。

此时，公孙述眼见刘秀已经吞并了陇右，兵锋直指蜀中，遂令大司徒任满、翼江王田戎、南郡太守程泛等将领率数万兵马，一路从北进击陇右，一路沿江乘竹排下江关（今四川奉节东），北麓兵马早在辅助隗嚣之时，就尝到了刘秀的厉害，因此此番也不过是佯攻。

公孙述的重点是在南路。早在数年之前，公孙述便有进取中原的心思，他认为，荆州乃天下之腹，自己坐拥蜀中，只要夺取了荆州，进可以夺取江东和中原地区，退亦可以保蜀中割据之地。果然，这么些年，公孙述勤练水兵的功夫没有白费，在水陆两军的联合夹击下，蜀中军队很快就击破了刘秀的威虏将军冯俊等部，攻克了巫县及夷陵、夷道（今湖北宜都）等地，公孙述的军队因此得以占据荆门、虎牙（此处之虎牙、荆门皆为山峰之名，虎牙山在北，荆门山在南，江水从中而过。其具体地址在今湖北宜昌东南），并横江架起了浮桥和塔楼，立攒柱堵住水道，安营扎寨以阻挡汉军的进攻。

此一役，公孙述大军初次崭露头角，让刘秀大军尝到了苦头。虽然他们进军荆州的计划却没有实现，但是却依靠荆门建立了坚固而险阻的荆门山防线，成为了西蜀南部的屏障，为以后夺取荆州等地提供了平台。此次蜀中军队之所以没有能够迅速的夺取荆州，就是因为当他们攻克荆门之后，刘秀大将岑彭率军前来，意图夺回荆门，公孙述的蜀中军队由于实力有限，只能自保，总算在敌军的多次进攻之下，守住了荆门。

从建武九年（公元33年）到建武十一年（公元35年），刘秀一直在训练自己的水军，前番多次进攻荆门失败，都是因为水军上敌不过蜀中军队。经过两年的训练，汉军水兵人人磨刀霍霍，士气大胜，准备在接下来对蜀中的进军中，实现自己的功名大业。这些年，蜀中也没有闲着，势力不断壮大，刘秀在彻底地稳固后方之后，终于觉察到时机已经成熟，便决意对蜀中用兵，实现一统天下的宏图伟业。

其中，任命大将岑彭和来歙分别从南、北两个方向大举伐蜀。北部可以凭借汉中、西凉、陇右等地的地形优势，只要能够突破川蜀的关卡，就能够长驱直入，直达蜀中首府益州。